Tomorgene Research Note · 公开导读版

Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization

这项工作追踪肿瘤细胞到达肺后的隐匿窗口：先以 transient Phgdhhigh state 和 chemokine repression 躲过清除，再由 CX3CL1-recruited macrophages 与 IGF1 重启转移生长。

文献身份与版本

论文作者
Yunfan Sun, Yu Zhong, Shang Liu, Zefan Zhang, Chunqing Wang, Yang Liu, Junbing Chen, Wei Guo, et al.
期刊与年份
Science 393 (6810), eadz7928 (2026) · 30 July 2026
版权/许可边界
Copyright 2026 the authors, some rights reserved; exclusive licensee AAAS。本文不是 CC BY；公开导读仅保留必要的低分辨率逻辑块并回链 DOI。
笔记作者
Morgen · tomorgene.com
当前版本
公开导读版 · 5 张低分辨率代表图 + 16 个具体阅读索引 · robots noindex,nofollow · 2026-07-31
Research Notemetastatic colonizationspatial multiomicsPHGDHH3K27me3immune evasionmacrophage

阅读起点

材料门禁：主文、Supplementary Materials 与 MDAR 均可读且未加密，三者已人工区分。主图实际为 Fig.1-Fig.5，补图为 Fig.S1-Fig.S11；本地八个 XLSX 分别对应 Table S1-S8。
一句话模型：AT2-associated cue 诱导短暂静息的 Phgdhhigh DTC，serine/one-carbon-SAM 供给与 H3K27me3 上升压低 chemokines，使 DTC 在 immune-scarce niche 中存活；状态松弛后，tumor-derived CX3CL1 招募 Cx3cr1high macrophages，后者组装抑制性生态并以 IGF1 支持 metastatic reactivation。
最重要的边界：高时间分辨率来自 mouse tail-vein colonization，绕过完整转移级联；human materials 为横断面支持。Pseudotime、ligand-receptor、regulon 与 PHGDHhigh-like threshold 都不能写成直接物理或纵向因果。

证据链顺序

  1. Fig.1 建立九时间点 DTC-niche atlas 与 phase clock。
  2. Fig.2 识别 transient quiescent Phgdhhigh survival state。
  3. Fig.3 用 gain/loss、宿主免疫背景和原位模型检验 PHGDH 功能。
  4. Fig.4 把 serine/SAM/H3K27me3 接到 chemokine repression 与 immune recruitment。
  5. Fig.5 用 CX3CL1、CSF1R depletion、IM transfer 与 IGF1 解释 MMT 后 reactivation。
  6. S1-S11 与 Table S1-S8 承担 annotation、替代模型、机制和人类边界审计。

科学问题与总体模型

在不可直接取样的远端定植窗口，哪些短暂 DTC states 和宿主 niches 使少数细胞逃过免疫清除，随后又由什么机制重新启动生长？

Lung arrival

T1-T4 · innate clearance

AT2-associated state

transient Phgdhhigh · quiescence

Metabolic-epigenetic switch

serine · SAM · H3K27me3

Immune-scarce survival

chemokines down · T5-T7

MMT reactivation

CX3CL1 · IM · IGF1

可证伪节点：应鉴定 AT2-derived cue，做 chemokine-locus-specific chromatin editing、endogenous Cx3cr1high IM lineage perturbation 与 macrophage-specific Igf1 loss，并在自然播散和纵向人模型中检验时序。

名词解释

36 张分组术语卡服务于后面的具体 panel、controls 与 data boundary，不是脱离论文的通用词典。

核心机制 读懂主图必备

DTC

disseminated tumor cell，已到达远端器官但尚未形成可见转移灶的播散肿瘤细胞；本文重点研究其肺内存活与再启动。

四个 colonization phases

作者按九个时间点的肿瘤状态和丰度划分清除、残存、静息与扩增阶段；phase 与时间高度耦合，不能当作独立因果变量。

DTC niche

以每个肿瘤 pseudospot 为中心的 50 x 50 micrometer 空间单元，用预测细胞比例描述局部生态；不等于直接分割出的逐细胞接触。

Phgdhhigh DTC state

phase 3 短暂出现的 PHGDH 高、低增殖、低局部免疫浸润状态；人样本中的对应群体是 mouse-derived score 的 top 0.5%。

PHGDH

丝氨酸从头合成通路入口酶。本文的 gain/loss/timed-knockdown 结果支持其在免疫依赖的肺定植中具有功能，而不仅是状态标记。

Serine-one-carbon-SAM axis

PHGDH 提高丝氨酸和一碳代谢供给，并与甲基供体 SAM 上升相连；药物和代谢测量共同支持该桥梁。

H3K27me3

PRC2/EZH2 相关的抑制性组蛋白修饰。本文测到归一化信号与位点轨迹，但未做 spike-in，不能写成绝对全局丰度变化。

Chemokine silencing

PHGDH/SAM/H3K27me3 轴与 Cxcl9/Cxcl10 等免疫募集程序降低相连；多种干预支持机制，但未逐个位点证明直接必要性。

AT2-DTC interaction

alveolar type 2 cells 可在 coculture 中诱导可逆的 PHGDH/H3K27me3 状态；具体分泌或接触信号尚未鉴定。

MMT

micro-to-macro transition，作者从平滑 pseudotime 比例定义的微转移向宏转移过渡区间；边界是推断值。

Cx3cr1high IM

MMT 前富集的 CX3CR1 高 interstitial macrophage 亚群，具有 M2-like/免疫抑制特征并参与后续生态位组装。

IGF1-IGF1R growth support

macrophage-conditioned medium 的促增殖效应可被 IGF1 neutralization 抑制；这是有力的 ex vivo 机制，但尚非体内亚群特异 knockout。

实验模型 定位模型与外推边界

Nine-time-point atlas

T1 15 min、T2 1 h、T3 4 h、T4 12 h、T5 24 h、T6 2 d、T7 8 d、T8 21 d、T9 35 d，覆盖到达、清除、残存和扩增。

Tail-vein colonization

静脉注射把问题集中在远端器官存活和生长，但绕过原发瘤侵袭、入血和自然播散时序。

Spontaneous and orthotopic HCC

自发/原位 HCC 与 CTC 计数用于降低单一尾静脉模型偏差，并区分原发瘤生长和肺定植。

Intrahepatic metastasis

肝内转移与微血管侵犯材料用于检验 PHGDH 状态并非肺尾静脉模型独有。

Immune-host contrast

免疫完整与免疫缺陷宿主的效应差异把 PHGDH 表型定位到免疫依赖成分，但不能指定唯一免疫细胞。

Dual-reporter lineage history

短暂 Phgdh promoter 活性留下永久后代标记，支持多数晚期宏转移细胞经历过该状态；不证明酶活对每个后代都必需。

Human isolated tumor cells

HCC、BRCA、CRC、LUAD 的孤立肿瘤细胞与宏转移比较提供跨癌种支持，但样本小且为横断面。

External LUAD and ovarian cohorts

已发表 scRNA-seq 队列用于寻找 PHGDHhigh-like signature 与免疫背景；队列、治疗和纯度可造成混杂。

AT2 coculture and withdrawal

共培养与撤除实验测试局部肺细胞输入的可逆性，不等同于体内 AT2 特异配体鉴定。

Macrophage depletion and transfer

anti-CSF1R 测广义需求性，CX3CR1-positive/negative IM 转移测强干预下的充分性；二者都不是内源亚群特异 lineage test。

方法与数据口径 回到图注与数据边界

Stereo-seq bin20

把空间转录本聚合为约单细胞尺度 pseudospots；并非直接细胞分割，混合 spot 的身份依赖参考和去卷积。

SPOTlight

用 scRNA reference 估计每个空间 bin 的主要细胞类型与比例；结果不是 reference-independent ground truth。

scRNA-seq

读取解离细胞转录组和群体标记；失去空间关系，且 T5-T7 稀有 DTC 的回收有限。

snATAC-seq

读取单核可及性并推断 gene activity；不能直接测转录、组蛋白修饰或 TF binding。

scCPA-Tag

联合可及性与 H3K27me3-oriented profile，提供时间和位点层证据；归一化信号不等于绝对全局量。

Monocle 3 pseudotime

从随机 T1 root 推断 DTC 顺序和 MMT 位置；不是前瞻 lineage tracing，root/merge 选择会影响结果。

mIF and IHC proximity

在组织中量化标记阳性细胞与局部距离；支持空间关联，但选场与标记特异性仍需审计。

CellPhoneDB and NicheNet

从表达优先级排序 ligand-receptor 与 ligand-target 关系；不能单独证明分泌、受体激活、方向或必要性。

pySCENIC regulon

从表达和 motif 推断 TF-target program；regulon activity 不是直接结合或 perturbation 证据。

Phgdh perturbation set

CRISPR knockout、overexpression 与 phase-3-timed knockdown 从不同方向测试功能；clone、剂量和 rescue 缺失仍是边界。

DZNep / tazemetostat / FIDAS-5

分别从广谱 SAM-dependent inhibition、EZH2 和 MAT2A 方向三角验证；系统给药仍可能影响多细胞类型。

One-tailed testing

多处验证使用单尾检验；应结合预设方向、效应大小与重复看待，全文没有一个覆盖所有 panel 的统一多重校正框架。

PHGDHhigh-like threshold

人数据按 mouse-derived signature top 0.5% 定义稀有群，适合可重复筛选，但不证明天然离散细胞状态。

Five reporting inconsistencies

T3 时间、样本数/字段等五处原文口径差异在 close-reading 记录中保留；HTML 不以静默改写消除审计线索。

Fig.1 · 建立定植时钟与 DTC-niche 共演化框架

九个时间点的 Stereo-seq、scRNA-seq、snATAC-seq 与组织验证将肺定植拆成四个 DTC phases 和四类局部 niche，并显示肿瘤状态与宿主生态同步变化。

问题
从肿瘤细胞到达肺到形成宏转移灶，能否同时解析 DTC 状态与邻近免疫生态的时间顺序？
结果
DTC 在早期大幅减少，T5-T7 维持低丰度，随后扩增；phase 2 富集 IFN-gamma/IRF1 清除信号，phase 3 低增殖且 immune-scarce，phase 4 恢复免疫浸润和增殖程序。
控制
性连锁供受体转录本、随机非 DTC 区域、IHC/flow/scRNA/snATAC 以及人 HCC 肺转移共同检查空间身份和时序趋势。
推论
强描述性、跨模态时间关联；单一 panel 不能证明肿瘤与 niche 互作的因果方向。
局限
尾静脉模型绕过完整转移级联；bin20 为去卷积 pseudospot；phase 与时间、细胞丰度高度耦合。
Fig.1H据原文 Fig.1H 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。本页为裁剪/压缩后的阅读定位图；图像版权归原作者及 AAAS 许可体系，完整高清图以出版社原文为准。 回到 DOI
将清除、immune-scarce persistence 与 MMT/outgrowth 串成总体模型，适合作为后续逐图阅读地图。

Fig.1A-G · 省略 panel 的证据角色

先核对九时间点设计、四相 trajectory 和 50 x 50 micrometer niche，再比较免疫时序与 communication programs；这些 panel 建立坐标，不单独给出因果。

回原文核对 Fig.1

Fig.2 · 识别短暂静息的 Phgdhhigh 生存状态

phase 3 出现短暂的 PHGDH 高、低 Ki-67、局部 CD45 少的 DTC state，双报告 lineage history 又把这一状态连到多数晚期宏转移后代。

问题
哪些稀有 DTC 能在先天免疫清除后存活，它们是否参与后续宏转移形成？
结果
Phgdhhigh DTCs 呈静息和 immune-scarce 特征；自发/肝内模型、人病理和外部队列提供复现，lineage reporter 支持后代曾经历 transient Phgdh activation。
控制
Stereo-seq、mIF、替代鼠模型、双报告 lineage、跨癌种病理与公开 LUAD/OV scRNA 从不同层面检查状态。
推论
强状态关联并带信息量较高的 lineage history；人数据支持可检测性，而非纵向证明。
局限
human PHGDHhigh-like 由 top 0.5% 阈值定义；生存分析受癌种、分期、治疗和纯度混杂；lineage history 不等于酶活必要性。
Fig.2F-G据原文 Fig.2F-G 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。本页为裁剪/压缩后的阅读定位图；图像版权归原作者及 AAAS 许可体系，完整高清图以出版社原文为准。 回到 DOI
mIF 同时显示 PHGDH、Ki-67 与 CD45 邻近关系，是静息和 immune-scarce 两个关键词的组织层核对。

Fig.2A-E,H-Q · 省略 panel 的证据角色

先读 phase-3 差异与低增殖，再核对替代模型、双报告 lineage 和人类边界；跨癌种与 survival 只能作为支持性关联。

回原文核对 Fig.2

Fig.3 · 用宿主免疫背景检验 PHGDH 功能

Phgdh loss 增加免疫浸润并降低肺转移，overexpression 方向相反；效应主要出现在免疫完整而非免疫缺陷宿主。

问题
PHGDH 是否通过减少抗肿瘤免疫募集促进定植，而不只是标记幸存细胞？
结果
多细胞系 gain/loss、timed knockdown 和原位 HCC 均指向 colonization；原发瘤增长与 CTC 相近而肺转移下降，将部分表型定位到远端定植。
控制
免疫完整/缺陷宿主、多个肿瘤系、相反方向操纵、phase-3 timed knockdown、原位模型和人/鼠免疫迁移试验构成互补验证。
推论
强鼠模型因果证据，支持 PHGDH 的免疫依赖功能；不是临床疗效证据。
局限
缺少干净遗传 rescue；CRISPR/shRNA/overexpression 仍可能有 clone 或剂量效应；免疫缺陷宿主不能定位唯一细胞类型。
Fig.3F据原文 Fig.3F 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。本页为裁剪/压缩后的阅读定位图；图像版权归原作者及 AAAS 许可体系，完整高清图以出版社原文为准。 回到 DOI
同一 PHGDH 操纵在不同宿主免疫背景下的 burden 对照，直接展示免疫依赖性。

Fig.3A-E,G-K · 省略 panel 的证据角色

结合早期 CD45 邻近、晚期免疫组成、timed knockdown、原位 primary/CTC separation 和 migration assay，避免把单一 burden panel 过度解释。

回原文核对 Fig.3

Fig.4 · 连接 PHGDH、SAM、H3K27me3 与 chemokine repression

遗传、代谢、scCPA-Tag、药物和免疫募集证据把 PHGDH 连接到 serine/one-carbon-SAM 供给、H3K27me3 增强及 chemokine program 降低。

问题
PHGDH 通过哪条代谢和表观机制降低免疫细胞募集？
结果
PHGDH 增加 serine/methionine/SAM 并与更高 H3K27me3 相连；Phgdh loss 或 DZNep/tazemetostat/FIDAS-5 恢复 chemokines、免疫浸润并降低免疫完整鼠的 metastatic burden。
控制
鼠/人 HCC、gain/loss、三类通路干预、单细胞与 pooled chromatin assays、宿主免疫对照以及 AT2 coculture/withdrawal 共同三角验证。
推论
在实验系统内为强机制链；每个 chemokine locus 的直接 H3K27me3 必要性尚未逐位点证明。
局限
DZNep 多靶点，系统药物影响多细胞类型；H3K27me3 无 spike-in 绝对校准；AT2-derived cue 未知。
Fig.4I-J据原文 Fig.4I-J 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。本页为裁剪/压缩后的阅读定位图；图像版权归原作者及 AAAS 许可体系，完整高清图以出版社原文为准。 回到 DOI
以 Cxcl9/Cxcl10 等位点的 H3K27me3/accessibility 轨迹定位代谢-表观-免疫链的分子中段。

Fig.4A-H,K-P · 省略 panel 的证据角色

从 regulon/chemokine 表达、metabolites、组织和时间层 H3K27me3，继续读到 chemokine rescue、免疫募集与 burden；多层收敛不等于位点特异证明。

回原文核对 Fig.4

Fig.5 · 解析 macrophage-dependent metastatic reactivation

MMT 前 tumor-derived CX3CL1 招募 Cx3cr1high interstitial macrophages；这些细胞组织抑制性免疫 niche，并通过 IGF1 支持 DTC 再生长。

问题
immune-scarce persistence 之后，哪些宿主细胞使 DTC 重新进入扩增？
结果
Cx3cl1 knockout 降低 IM 招募与转移；anti-CSF1R 降低抑制性细胞和晚期 burden；CX3CR1-positive IM transfer 增加 burden，IGF1 neutralization 阻断 conditioned-medium 促增殖。
控制
Cx3cl1KO/control、CX3CR1-positive/negative/PBS transfer、isotype/anti-CSF1R、CXCL2/CCL7/IGF1 neutralization 和成像/迁移/增殖 endpoints 相互约束。
推论
macrophage participation 的强功能证据，CX3CL1 recruitment axis 为中强证据；IGF1 的体内细胞来源仍未完全定位。
局限
MMT 基于平滑 pseudotime；CSF1R 不具亚群特异性；肺内重复转移非生理性；IGF1 结果主要为 ex vivo。
Fig.5K-M据原文 Fig.5K-M 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。本页为裁剪/压缩后的阅读定位图；图像版权归原作者及 AAAS 许可体系，完整高清图以出版社原文为准。 回到 DOI
在 MMT 时窗进行 macrophage depletion，并同时读取抑制性细胞和 T8 burden，是需求性证据的核心。

Fig.5A-J,N-U · 省略 panel 的证据角色

先定义 MMT、确认 Cx3cr1high IM 与 CX3CL1 recruitment，再读 suppressive-cell circuit、transfer sufficiency 和 IGF1 growth support；每一步的特异性边界不同。

回原文核对 Fig.5

Supplementary evidence 精读

S1-S11 不是图号清单：每一项都说明它在主线中的控制角色，以及仍未排除的解释。

Fig.S1 · Atlas and platform inventory

证据角色：Mouse scRNA/snATAC 与 human HCC scRNA atlas 建立样本、细胞类型和 marker 基础。

解释边界：它证明数据规模与 annotation consistency，不证明时间因果。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S2 · Spatial annotation and human comparison

证据角色：Sex-linked markers、IHC 与 human HCC comparison 检查 tumor/host assignment 和组织相关性。

解释边界：人材料主要代表已形成转移，不能提供完整早期时序。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S3 · Cross-modality phase reconstruction

证据角色：Stereo-seq、scRNA 和 snATAC 给出兼容的 phase order 与 phase genes。

解释边界：T5-T7 的 dissociated DTC 回收稀少，使空间数据承担更大权重。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S4 · Niche composition and interaction controls

证据角色：Random non-DTC regions、IHC、flow 和 scRNA 支持动态免疫组成及 phase-specific interactions。

解释边界：Interaction scores 仍来自表达推断；跨两页的图必须按证据角色拆读。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S5 · IFN-gamma/IRF1 clearance program

证据角色：NicheNet、regulons、spatial scores 与 NK abundance 支持 phase-2 innate-clearance program。

解释边界：预测 ligand/regulon edges 不是直接 binding 或 perturbation evidence。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S6 · Phase-3 state, lineage and human relevance

证据角色：Quiescence、PHGDH、immune scarcity、lineage、MVI 和 human signatures 扩展 Fig.2。

解释边界：Top-0.5% threshold 与横断面人分析限制 conserved-state 主张。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S7 · Cross-cancer pathology and survival

证据角色：HCC、BRCA、CRC、LUAD pathology 与 IDC/COAD survival 给出跨癌种临床关联。

解释边界：病理组小且经过选择，retrospective survival 受 cohort、stage 和 treatment 混杂。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S8 · PHGDH perturbation across models

证据角色：构建验证、多肿瘤系、宿主免疫对照、timed knockdown 与 human-cell migration 扩展 Fig.3。

解释边界：Clone/dose effect 和 clean genetic rescue 缺失仍未排除。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S9 · Serine metabolism and chemokine regulation

证据角色：Chemokines、regulons、secreted proteins、metabolites 和 PRC2/H3K27me3 构成 Fig.4 的代谢-表观桥。

解释边界：Module scores 与 inhibitor effects 不能证明 locus-specific causality。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S10 · Epigenetic intervention and AT2 induction

证据角色：单细胞/pooled chromatin、human validation、DZNep/FIDAS-5、immune recruitment、burden 和 AT2 withdrawal 三角验证 Fig.4。

解释边界：DZNep 多靶点、H3K27me3 未 spike-in、AT2-derived cue 未知；两页密集图需拆分。

回原文 Supplementary Materials 核对

Fig.S11 · MMT macrophage mechanism

证据角色：IM subclustering、CX3CL1、suppressive-cell recruitment、CSF1R depletion、transfer 和 IGF1 扩展 Fig.5。

解释边界：Depletion/transfer 不是内源亚群特异 lineage test，IGF1 的体内来源仍未完全定位。

回原文 Supplementary Materials 核对

Source Data / Supplementary Tables 索引

八个本地 workbook 已核对 sheet、shape 与用途，并压缩成三组可展开索引；原始行不复制成网页表格。

3 workbooksAtlas inputs

样本/assay coverage、cell-type markers 与 curated feature sets 定义 atlas 的输入口径。

3 workbooksTumor-state results

Phase DEGs、phase-3 DEGs 与 pathway enrichment 支撑 DTC state 解释和可重复审计。

2 workbooksHuman comparison metadata

外部 LUAD 与 ovarian-cancer 队列的临床/sample 字段限定跨癌种比较的可解释范围。

Atlas inputs · 3 workbooks
  • Table S1 · 50 x 8

    Mouse T1-T9 sample/modality map 与 human age、sex、lesion、treatment metadata；MDAR demographics 声明与该表存在审计差异。

  • Table S2 · 49 x 6

    Cell-type marker list，用于核对 scRNA、snATAC 与 Stereo-seq annotation logic。

  • Table S3 · 237 x 14

    Immune、stromal、tumor、serine-metabolism 与 PRC2 feature gene sets。

samplesassaysmarkersfeature sets
Tumor-state results · 3 workbooks
  • Table S4 · 976 x 10

    Tumor-phase differential genes；用于复核 cluster/status contrasts 与 q-values。

  • Table S5 · 975 x 9

    Phase-3 differential genes；用于审计 Phgdhhigh state 和 pseudotime-linked genes。

  • Table S6 · 12 x 5

    Phgdhhigh tumor-cell pathways；把 enrichment terms 连回 overlap genes 与 ratios。

phase DEGphase 3Phgdhhighpathways
Human comparison metadata · 2 workbooks
  • Table S7 · 23 x 9

    LUAD histology、smoking、pathology、EGFR、stage 与 cell-count metadata。

  • Table S8 · 42 x 7

    Ovarian diagnosis、age、chemotherapy intent 与 FIGO-stage metadata。

LUADovarian cancerclinical metadataexternal cohorts

方法与数据解释

这些数据能回答什么

  • Stereo-seq 把 DTC state 与局部 immune composition 放到九时间点空间坐标。
  • scRNA/snATAC 与 IHC/mIF/flow 提供跨模态 annotation 和组织验证。
  • scCPA-Tag 与 pooled profiles 定位 H3K27me3/accessibility 的时间和 locus 关联。
  • Gain/loss、timed knockdown、inhibitors 与 immune-host contrast 检验机制方向和需求性。
  • Lineage reporter、替代鼠模型和人材料检验状态历史与外推范围。

这些数据不能单独回答什么

  • Tail-vein 不覆盖 invasion、intravasation 与自然播散。
  • Pseudotime 与 deconvolution 不能提供直接逐细胞 lineage/contact。
  • 没有 spike-in 的 H3K27me3 不能解释成绝对全局量。
  • CSF1R depletion、transfer 和 ligand scores 不能指定内源亚群唯一机制。
  • 横断面 human signatures 与 survival association 不能复现小鼠纵向时序。

创新、可复用设计与下一步

主要创新

  • 用九时间点空间组学直接聚焦传统 endpoint study 看不到的 colonization window。
  • 把 transient DTC state 与邻近 niche composition 放进同一阶段框架。
  • 用 metabolism、chromatin、chemokine 与 immune recruitment 串联 PHGDH 机制。
  • 把 survival niche 与 reactivation niche 分为先后两次生态塑形事件。

可迁移设计

  • 先用 dense time course 定义候选状态，再安排 timed perturbation。
  • 用免疫完整/缺陷宿主区分肿瘤内在增殖与免疫介导效应。
  • 把 spatial association、lineage history、necessity 与 sufficiency 分开陈述。
  • 用替代模型、人病理和外部 scRNA 检查外推，同时保留各自边界。
  • 用多种通路抑制剂三角验证，但不把系统药理写成 tumor-cell-specific proof。

优先下一步

  • 鉴定 AT2 诱导 transient Phgdhhigh state 的分泌或接触信号。
  • 对 Cxcl9/Cxcl10 等 locus 做定点 H3K27me3/PRC2 perturbation。
  • 以内源 lineage-restricted 方法删除 Cx3cr1high IM 或 macrophage Igf1。
  • 在 spontaneous dissemination、免疫完整类器官/切片和长期 intravital model 中复核时序。
  • 扩大 untreated human micrometastasis cohorts，并预注册 threshold、field selection 与多重检验策略。