Tomorgene Research Note · 公开导读版

Multimodal spatial-omics reveal co-evolution of alveolar progenitors and proinflammatory niches in progression of lung precursor lesions

多模态空间组学把肺前驱病变中的 alveolar progenitor 状态与炎症邻域放进同一条演化链：KAC/RPII 早于侵袭 LUAD 出现，并与 IL1B-high macrophage / IL1R1-high epithelial niche 共定位。

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文献身份与版本

论文作者
Fuduan Peng, Ansam Sinjab, Yibo Dai, ..., Linghua Wang, Humam Kadara
期刊与年份
Cancer Cell 44, 321-339 (2026)
DOI
10.1016/j.ccell.2025.10.004
版权/许可边界
原文标注 CC BY-NC-ND 4.0；公开页采用必要、低分辨率、带归因的导读策略，不主张开放衍生许可。
笔记作者
Morgen · tomorgene.com
当前版本
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Research Notelung precursor lesionsspatial-omicsKAC / RPIIIL1B-IL1R1LUAD interception

阅读起点

材料门禁：canonical `mmc8.pdf` 未加密且可读；主文 pp.1-33、S1-S8 pp.34-50。重复 supplement、corrected proof 和 6 个 workbook 的角色已在 inventory 中分开。
一句话模型：KAC/RPII 作为早期 alveolar progenitor，和 IL1B-high macrophage / IL1R1-high epithelial niche 共演化；该 niche 在小鼠中支持 KAC growth，并在 precancerous window 对 IL-1β blockade 敏感。

证据链顺序

  • Fig.1 先把阶段、病理与空间程序放在同一坐标。
  • Fig.2 证明克隆演化存在患者特异分支。
  • Fig.3 找到 KAC/RPII 状态，Fig.4-Fig.5 识别并复核 IL1B-IL1R1 niche。
  • Fig.6 用小鼠、条件性遗传和 organoid 测试功能贡献。
  • Fig.7 用 prevention/interception treatment 测试阶段性可干预性。

科学问题与总体模型

哪些上皮状态和炎症邻域最早出现在 normal → AAH → AIS → MIA → LUAD 连续体中？它们是否只是伴随现象，还是能在早期病变中互相支持并提供可拦截窗口？

Stage atlas

病理 + Visium 定义区域

KAC / RPII

AT2 与 tumor 之间的早期状态

IL1B niche

macrophage 与 IL1R1 上皮邻域

Functional bridge

mouse genetics + organoid

Interception

IL-1β ± PD-1 treatment

强度边界：人类材料提供阶段、空间和克隆关联；小鼠和 organoid 提供测试模型中的功能贡献；文章没有直接 lineage-trace 人类 KAC，也没有测到原位 IL-1β protein flux 或证明每个 KAC 都会成为侵袭癌。

名词解释

术语按机制、实验场景和数据口径分组；每张卡都对应后面某个图组的读图任务。

核心机制 读懂主线

KAC / RPII

KRT8-high alveolar intermediate cells；组织学上常称 reactive type II pneumocytes，是本文连接 AT2、前驱病变与 LUAD 的早期状态。

IL1B-IL1R1

IL1B-high macrophage 产生的配体与 IL1R1-high 上皮细胞受体的空间兼容轴；配体-受体推断不是直接的蛋白活化测量。

IL1B-high macrophage

在前驱病变邻域富集的髓系状态；其数量、IL1B 表达和 80 um 邻域关系共同构成炎症 niche 证据。

Epithelial-proinflammatory niche

KAC/RPII 或 IL1R1-high 上皮与炎症髓系细胞共同出现的空间单元；文章把它作为随阶段共同演化的对象。

MP2 / MP6

meta-program 2 保留 alveolar/AT2 特征，MP6 偏 tumor/KAC；阶段变化比单个 marker 更能描述状态迁移。

Inflammatory MP

由多基因 signature 定义的炎症程序；需结合 Table S2/S3 的基因集和样本单位解释。

Field effect

病变周围未必已恶性的组织出现分子或炎症改变；它解释为什么邻域不能简单当作背景。

Kras context

Kras 突变背景与 IL1B-IL1R1、NF-kB 信号的关联是分层观察，不等于 KRAS 本身已被证明是唯一驱动。

IL-1beta blockade

抗 IL-1β 干预在小鼠预防/拦截窗口中降低病变、KAC 与炎症读出；不能直接外推为人类预防疗效。

PD-1 combination

抗 PD-1 与抗 IL-1β 联合在拦截窗口尤其明显，兼顾病变、巨噬细胞和 CD8 读出。

实验模型/场景 定位样本与扰动

AAH / AIS / MIA / LUAD

从 atypical adenomatous hyperplasia、adenocarcinoma in situ、minimally invasive adenocarcinoma 到 invasive LUAD 的病理连续体。

Visium CytAssist

以 spot 为单位的空间转录组平台；提供阶段地图，但 spot 混合限制了单细胞克隆断言。

snRNA-seq

从固定组织获得的核转录组；用于 meta-program、细胞状态和伪时序，不能单独证明未来命运。

SpatialInferCNV

从空间表达推断 CNA/克隆结构的计算方法；必须结合 WES、snRNA-seq 和病理验证。

Xenium 5K

单细胞空间 RNA 平台；whole-tissue 和 TMA 两种设计提供独立空间复核，但 targeted panel 不能发现未测基因。

TMA

包含 188 个 1 mm cores 的组织微阵列；适合阶段比较，空间范围比完整病灶有限。

Gprc5a-/- + NNK

使小鼠肺进入烟草致癌、前驱病变和 LUAD 时序的模型；与人类横断面材料互补而非等同。

KrasLSL-G12D; Il1r1fl/fl

条件性受体删除用于测试 IL1R1 对早期肿瘤负荷和 LAMP3+/KRT8+ 状态的功能贡献。

AT2-derived organoid

AT2 来源的 KAC-rich organoid；重组 IL-1β 或 macrophage co-culture 测试局部环境对数量/大小的支持。

Prevention / interception window

NNK 后立即干预与 3 个月后干预两个时间窗；阶段性效果是文章治疗结论的关键边界。

方法与数据口径 回到图注与表格

RCTD / iStar

分别用于 spot 解卷积和 super-pixel 空间映射；输出是模型化估计，不是直接的蛋白或细胞谱系读出。

NMF / meta-program

从多模态表达中提取共变基因程序；程序分数需要回到 Table S2/S3，不能把一个 MP 当作单一细胞类型。

CytoTRACE / pseudotime

给出相对分化或轨迹排序；横断面样本不能把排序直接写成真实时间线。

CytoSignal / COMMOT

候选细胞通讯和 ligand-receptor 评分工具；支持优先级排序，不证明扩散、结合或信号通量。

80 um neighborhood

Xenium 邻域半径；改变半径会改变邻居计数和富集，因此需把它作为分析参数报告。

Ro / e

邻域富集或空间关联的效应量/统计量；解释时要区分 spot、cell、core、lesion 和 patient。

Kruskal-Wallis / Wilcoxon

常用于跨阶段或两组比较；p 值不能替代 mouse/patient-level effect size 和独立复现。

Sample unit

患者、病灶、core、spot、cell、nucleus、mouse 的分母不互换；这是读图和重分析时最重要的数据口径。

CC BY-NC-ND 4.0

允许范围、非商业和禁止衍生的许可边界；公开导读保持必要低清片段并返回 DOI，不重发原始表格。

Fig.1 · 先建立后续克隆、细胞状态和 niche 分析的共同空间坐标。

阶段分辨的空间图谱定义上皮状态与病灶地理

Visium CytAssist、病理标注和多模态测量把 normal、AAH、AIS、MIA 与 LUAD 分开；前驱区域保留 alveolar 程序，而侵袭病灶更异质。

据原文 Fig.1A 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
用病理阶段与样本设计作为阅读锚点；其余 marker maps 回到原文 Fig.1B-E。

精读要点

问题：空间转录组能否在同一病理连续体中区分病变阶段和主要细胞/组织区域？

结果：56 个样本、486,519 个过滤后 spots 被分成 epithelial、tumor necrosis、lymphoid、myeloid、fibroblast、vessel 等区域；SFTPC/AGER、CEACAM5、MS4A1、APOE 等地图显示阶段和组织定位差异。

关键控制：多种病理类别、配对样本、marker-specific spatial maps 和 matched snRNA-seq/WES 让 atlas 不依赖单一染色图。

推论强度：支持阶段关联和区域特异性，不支持因果或自然病程的逐时点重建。

局限：spot 内细胞混合和手术取样的横断面性质可能改变区域比例；一例经复核后由 precursor 改判为 LUAD。

Fig.1B（原文）

读图要点：spot partition 把 epithelial、tumor necrosis、immune、stromal 和 vessel regions 分开。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.1C（原文）

读图要点：看阶段在 UMAP 中的相对位置，并把 marker map 当作空间验证而不是独立样本。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.1D（原文）

读图要点：热图显示区域级程序差异，不能替代单细胞组成校正。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.1E（原文）

读图要点：空间 marker 与病理边界共同定义后续 RPII/niche 的坐标。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.2 · 先把‘早期 progenitor’放进患者特异的克隆背景，再进入状态和炎症 niche。

空间 CNA 揭示前驱病变到 LUAD 的多条克隆路径

SpatialInferCNV、配对 snRNA-seq/WES 和系统发育树把患者分成 pattern 1a、1b、2，显示并不存在一条适用于所有患者的线性演化路线。

据原文 Fig.2C 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
保留代表病例的 pathology、clone map、pseudotime 与 CytoTRACE；pattern 定义和 driver summary 回到原文。

精读要点

问题：前驱病变与侵袭性 LUAD 是否总是共享同一条克隆谱系？

结果：pattern 1a（n=5）多为 precursor 与 LUAD 共享克隆并出现侵袭亚克隆；pattern 1b（n=13）同时含共享和阶段特异克隆；pattern 2（n=5）没有可检测共享克隆。RPII 常位于较早克隆。

关键控制：tumor-spot purity、normal epithelial reference、WES/snRNA-seq 对照、病理 overlay、伪时序和 CytoTRACE 共同约束 CNA 解释。

推论强度：支持患者级异质性和 RPII 与早期克隆的关联，不证明普遍的时间顺序或单一细胞起源。

局限：spot admixture、克隆阈值（<25 spots、>95% origin）和同步病灶取样会影响克隆分类。

Fig.2A-B（原文）

读图要点：先读 workflow 与 pattern 1a/1b/2 定义，再进入代表病例的 clone map。

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Fig.2D（原文）

读图要点：driver mutation 的 pattern 差异是分层观察，不等于单个 driver 的因果检验。

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Fig. S2（原文）

读图要点：看 CNA purity 和 WES/snRNA-seq 交叉核对，这是空间克隆推断的关键控制。

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Fig.3 · 把 Fig.1 的阶段地图转成可量化的 epithelial state，并为 Fig.4 的 niche 选择受体细胞。

KAC/RPII 处于 AT2、前驱与肿瘤之间的早期 progenitor 状态

snRNA-seq、meta-program、伪时序和空间映射共同显示 KRT8-high KAC/RPII 兼有 alveolar MP2、tumor/KAC MP6 和炎症 MP7，且在早期病灶中富集。

据原文 Fig.3K 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
保留 RPII 空间/克隆地图作为状态与病灶接口；其余 UMAP 和 MP 分数回到原文。

精读要点

问题：前驱病变中的 KRT8-high 细胞是随机应激状态，还是可定位的早期 progenitor-like 状态？

结果：KAC 位于 AT2 与 tumor 的 UMAP 过渡区；MP2/AT1 MP5 随阶段下降，MP6 上升；RPII spots 保留 alveolar program、共表达 MP6/MP7，并常落在 shared clones。

关键控制：NMF programs 跨患者复现，并与既有 cancer cell-state signatures 比较；pathology-labeled RPII、iStar、KAC score 和 clone categories 收敛。

推论强度：支持 RPII 是早期 progenitor-like state；不等于已在人类完成 lineage tracing 或证明每个 KAC 会成为侵袭肿瘤。

局限：应激、损伤和核提取偏倚都能产生 transitional transcriptome；空间共现不等于起始细胞证明。

Fig.3A-D（原文）

读图要点：UMAP、伪时序和 CytoTRACE 应一起读，不能把二维位置当作真实时间线。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.3E-J（原文）

读图要点：MP 的定义、组成和阶段变化说明 KAC 不是一条 marker 的命名。

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Fig.3K-M（原文）

读图要点：空间 overlay 和 clone category 是把转录状态接回病灶地理的关键。

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Fig.3N（原文）

读图要点：组织学放大帮助判断 KAC/RPII 是否落在真实 alveolar interface。

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Fig.4 · 把 Fig.3 的 epithelial state 推进到可扰动的炎症 niche 假说。

IL1B-high macrophage 与 IL1R1-high RPII 形成炎症 niche

KAC 的炎症 pathway、MP 相关性、ligand-receptor ranking 和 lesion-interface maps 将 IL1B-IL1R1 提升为前驱病变的候选空间通讯轴。

据原文 Fig.4E-F 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
用 paired AAH/LUAD interface map 让读者看见 IL1B 与 IL1R1 的空间关系。

精读要点

问题：什么信号把 KAC/RPII 状态和邻近的炎症髓系细胞连接起来？

结果：IL1R1 在 KAC/precursor epithelial cells 高，IL1B 在 macrophage-rich regions 高；P24 AAH/LUAD 与 P3 AIS/LUAD 的 super-pixel maps 在病灶边界显示空间重叠。

关键控制：将 IL1B-IL1R1 与 CD47、AREG 等候选比较，并按 KRAS status、正常 AT1/AT2 和 LUAD 分层。

推论强度：支持空间兼容的候选通讯关系，不证明蛋白分泌、受体占据或 NF-kB flux。

局限：RNA 共定位、模型化 super-pixel 和观察性 KRAS 分层均可能受组织组成与临床差异影响。

Fig.4A-D（原文）

读图要点：先看候选 ranking 和替代 pair，再看 IL1B-IL1R1，避免把一个先验靶点写成无偏发现。

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Fig.4E-F（原文）

读图要点：界面 map 支持共定位，但不能替代蛋白级 signaling readout。

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Fig.4G（原文）

读图要点：MP overlay 把上皮和髓系程序放进同一 neighborhood。

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Fig.5 · 将 Fig.4 的候选轴从 Visium 关联推进到单细胞空间复现。

独立 Xenium 队列复现阶段特异的 epithelial-proinflammatory neighborhoods

whole-tissue Xenium、5K panel 和 8 个 TMA 的单细胞空间数据复现 KAC/炎症 AT2 与 IL1B-high macrophage 在 AAH/AIS/MIA 周围的富集。

据原文 Fig.5F 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
保留 AAH/RPII/LUAD zoom 与 IL1B/IL1R1 cell/transcript maps 作为独立验证锚点。

精读要点

问题：IL1B-IL1R1 niche 是一个病例图像，还是能在独立空间设计中重现？

结果：5K 数据中 KAC/inflamed AT2 的 inflammatory score 高，C15/C16 macrophage 在 KAC/AAH 周围增多；TMA 188 cores 中 IL1B-high C4 在早期阶段比 LUAD 更丰富。

关键控制：whole-tissue 与 TMA 两种设计、593,334 cells、custom 100-gene add-on、cell segmentation 和 80 um radius 提供独立复核。

推论强度：支持 stage-specific neighborhood association 和可复现性，不是对所有未测 cytokine 的完整清单。

局限：targeted panel、TMA 空间截断、邻域半径和细胞标签阈值会影响组成估计。

Fig.5A-E（原文）

读图要点：先区分 KAC、inflamed AT2 和 myeloid subclusters，再解释 neighborhood enrichment。

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Fig.5G-I（原文）

读图要点：TMA 的阶段组成、major cell maps 和 zoom-in context 定义独立验证队列。

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Fig.5J-L（原文）

读图要点：neighborhood composition、C4-IL1B 量化和 AAH interface 构成 cohort-level replication。

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Fig.6 · 把空间候选轴连接到可测的 KAC growth 和早期 tumor burden。

IL-1β-rich macrophage niche 在小鼠与 organoid 中支持 KAC growth

Gprc5a-/-/NNK 时序、空间映射、Il1r1 条件性删除和 AT2-derived organoids 把人类 niche 关联推进到模型中的功能贡献。

据原文 Fig.6H-K 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
保留 organoid 干预与数量/大小读出，突出 IL-1β 和 macrophage exposure 的功能转折。

精读要点

问题：IL1B-IL1R1 niche 只是伴随 KAC，还是能促进其扩增并参与早期致癌？

结果：NNK 小鼠 KAC 富集 Il1r1/NF-kB 程序；KrasLSL-G12D;Il1r1fl/fl 肿瘤负荷和 LAMP3+/KRT8+ 细胞减少；重组 IL-1β 或 interstitial macrophage co-culture 增加 organoid 数量和大小。

关键控制：saline、NNK 多时间点、Stat3 比较、条件性 receptor deletion、organoid medium controls，以及 established 344SQ tumor 的阴性治疗对照。

推论强度：支持测试模型中的 IL1R1 功能贡献和 IL-1β-rich 条件的部分充分性；不等于人类病灶已被证明相同机制。

局限：Gprc5a-/-/NNK 是易感模型；organoid 缺少完整空间梯度；Il1r1 deletion 可能改变更广的免疫/上皮环境。

Fig.6A-D（原文）

读图要点：小鼠时间点和 receptor/NF-kB 状态先定义模型，再读空间 niche。

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Fig.6E-G（原文）

读图要点：空间 overlay 连接病理 lesion、KAC 与 macrophage signal。

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Fig.6H-K（原文）

读图要点：organoid 结果支持部分充分性，但简化环境不能复制完整 niche。

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Fig.7 · 用阶段匹配的干预把 niche 机制转成可证伪的 interception 结果。

抗 IL-1β 在 precancerous windows 中拦截病变进展

抗 IL-1β、抗 PD-1 和联合治疗在 prevention/interception 窗口降低 lesion volume、炎症因子、KAC 与 macrophage-rich readouts，联合方案在拦截期尤其明显。

据原文 Fig.7A-B 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
保留 prevention/interception 设计与 lesion-volume 对照，治疗后多组学读出回到原文。

精读要点

问题：靶向 IL-1β niche 能否在病变尚未完全侵袭前改变 LUAD pathogenesis？

结果：两种干预时间窗均显示 anti-IL-1β 降低病变；联合抗 PD-1 在后期拦截更强，并改变 BALF、ST、epithelial scRNA-seq 和 seq-IF。抗 IL-1β 对已建立 344SQ tumor 不明显。

关键控制：IgG、两种单药、联合组、多个组织/分子读出和 established-tumor negative control 将阶段性拦截与一般细胞毒性区分开。

推论强度：支持小鼠 precancerous stage 的 therapeutic leverage，不支持临床预防疗效或单一 KAC-intrinsic route。

局限：部分组 n=3-4；抗体同时改变多类免疫细胞，给药时间、剂量和模型与人类风险窗不等价。

Fig.7A-B（原文）

读图要点：先按 prevention/interception 时间轴读 lesion volume，再谈联合治疗。

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Fig.7C-D（原文）

读图要点：BALF 与空间读出显示炎症改变，不单独等于 tumor-cell killing。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.7E-G（原文）

读图要点：KAC/tumor fractions 要结合 Table S5 的 gene-level support。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig.7H-I（原文）

读图要点：seq-IF 显示 macrophage/CD8 neighborhood，解释联合组为何不同。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。

Supplementary evidence 精读

补图不是可选附录，而是验证空间克隆、MP 定义、通讯特异性、Xenium 复现和治疗边界的控制层。

据原文 Fig. S6E-F 裁剪示意（低分辨率，仅供导读）。 图源：Peng et al., Cancer Cell (2026), CC BY-NC-ND 4.0；本页为裁剪/压缩后的导读图。 完整图回到 DOI。
Xenium neighborhood count 的紧凑代表图；其余 S1-S8 作为控制和复现索引。

补图怎么用

代表作用：独立 Xenium 的 neighborhood count 把 Fig.5 的空间复核放在多患者/多 core 语境里。

边界：S1-S8 不构成新的 Extended Data 系列；它们分别承担计算、空间、队列和治疗控制。

Fig. S1（原文）

读图要点：ST 分析流程与原始 CNA 背景：S1 的计算流程和 raw CNA 仅作 full 控制索引。

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Fig. S2（原文）

读图要点：CNA purity 与跨模态验证：S2 是 clone inference 的质量控制，不在公开页展开原始热图。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S3（原文）

读图要点：额外患者的进化 pattern：S3 将三类克隆 pattern 的扩展病例保留为文字索引。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S4（原文）

读图要点：snRNA-seq 组成与 MP 稳健性：S4 为状态定义与 dissociation bias 的控制索引。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S5（原文）

读图要点：RPII 克隆背景与通讯特异性：S5 支撑候选轴的比较与限制，不把 KRAS 分层写成因果。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S6（原文）

读图要点：Whole-tissue 与 Xenium niche 细节：S6 的紧凑 neighborhood count 代表图用于展示独立空间验证。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S7（原文）

读图要点：TMA neighborhood 与 macrophage replication：S7 作为 cohort-level replication 的文字索引。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。
Fig. S8（原文）

读图要点：小鼠治疗、通路与已建立肿瘤控制：S8 的治疗与阴性控制保留为阶段边界索引。

公开导读版以阅读索引呈现；回到原文核对。

Source Data / Supplementary Tables 索引

表格不在页面中展开为长表墙；这里保留文件、sheet 维度、用途和可复现边界，供下一步重分析或接收审核。

输入材料6 XLSX

11 sheets，均可读；均为 global Supplementary Tables。

空间证据8 figs

S1-S8 嵌入 canonical PDF，另有 1 个重复 supplement 不重复计数。

空附件类别0 / 0 / 0

media / MDAR / peer-review；没有 source-data blot PDF。

Table S1 · 临床与样本地图 · mmc2 (2).xlsx · 4 sheets
  • Summary / Tab 1

    5 x 2、28 x 12；患者 ID、病理阶段、吸烟史和 driver mutation。

    patientlesionstage
  • Tab 2 / Tab 3

    31 x 27、27 x 19；Visium、snRNA-seq、WES 与 TMA 配对信息。

    VisiumWESTMA
Tables S2-S4 · MP、signature 与 Xenium panel · mmc3-mmc5 · 5 sheets
  • Table S2 / mmc3

    54 x 31；all-cell、epithelial snRNA-seq 和 Visium 的 MP1-MP9 gene sets。

    NMFMP2MP6
  • Table S3 / mmc4

    202 x 5；KAC、NF-kB、interferon、inflammatory 与 mouse signatures。

    KACNF-kBGSVA
  • Table S4 / mmc5

    Summary 4 x 2、Tab 1 103 x 4、Tab 2 152 x 4；Xenium add-on 与 top DEGs。

    Xenium 5KTMADEG
Tables S5-S6 · 治疗与 seq-IF 读出 · mmc6-mmc7 · 2 sheets
  • Table S5 / mmc6

    1329 x 4；治疗后 alveolar、myeloid、lymphoid top 30 DEGs。

    anti-IL-1betaanti-PD-1DEG
  • Table S6 / mmc7

    23 x 9；seq-IF antibody target、channel、clone、dilution 与 incubation。

    seq-IFCD8macrophage

方法与数据解释

测量能回答什么

  • Visium / Xenium：回答区域、细胞邻域和阶段关联。
  • snRNA-seq / MP：回答状态程序和相对轨迹。
  • SpatialInferCNV / WES：约束 clone architecture。
  • organoid / conditional Il1r1 deletion：测试局部功能贡献。

测量不能回答什么

  • 空间 RNA 不等于蛋白分泌、受体占据或信号通量。
  • pseudotime 不等于纵向时间序列。
  • cell/spot counts 不等于 patient/mouse-level replicates。
  • 小鼠 prevention/interception 不等于人类临床预防效力。

创新、可复用设计与下一步

创新与可迁移点

  • 把 pathology-grounded spatial labels、cell-state programs 和 clone inference 串成同一证据链。
  • 用 whole-tissue + TMA 两个 Xenium 设计把空间机制从 showcase case 推向 replication。
  • 候选 ligand-receptor 同时经过 stage、cell-state、geometry 和 mutation-stratified ranking。
  • 条件性遗传、organoid co-culture 和阶段匹配治疗分别覆盖 cell-intrinsic、niche 和 intervention 层。

开放问题

  • 用 spatial proteomics / phospho-NF-kB 直接验证 IL-1β/IL1R1 signaling。
  • 做 epithelial- 与 macrophage-specific Il1r1/Il1b perturbation + rescue。
  • 用 single-cell DNA 或 spatial DNA 验证 RPII/clone 关系。
  • 在更多 Kras-wild-type、遗传多样小鼠和 human lung models 中检验窗口。
  • 对 n=3-4 treatment groups 预注册 mouse-level contrasts 和 interaction effects。