Tomorgene Research Note · 公开导读版

An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma

这篇工作把 repair-associated KRT8-high intermediate 放入一条证据强度分层的 repair-versus-tumour branch：human atlas 定义状态，NNK model 加入时间，AT2/KRT8 reporters 检验 ancestry，organoid perturbation 只推进到 ex vivo vulnerability。

文献身份与版本

论文作者
Guangchun Han, Ansam Sinjab, Zahraa Rahal, Anne M. Lynch, Warapen Treekitkarnmongkol, Yuejiang Liu, Alejandra G. Serrano, et al.
期刊与年份
Nature 627, 656-663 (2024) · corrected publication 2024
版权/许可边界
CC BY 4.0；第三方材料仍以独立 credit line 为准。本文使用本地提供的 corrected publication 2024，不推断未随材料提供的更正细节。
笔记作者
Morgen · tomorgene.com
当前版本
公开导读版 · 6 张低分辨率代表图 + 26 个具体阅读索引 · robots noindex,nofollow · 2026-08-03
Research NoteLUADalveolar plasticityKRT8-high KACKRASlineage tracingMRTX1133

阅读起点

材料门禁：3 个 PDF 和 7 个 workbooks 可读且未加密；45 页 corrected main paper、12 页 Supplementary Information、112 页 Transparent Peer Review 与 19 个 workbook sheets 已人工分离。Peer Review 不进入科学证据链。
一句话模型：tobacco-associated injury 可推动 AT2 经过 AIC/KRT8-high KAC；KAC 既可能进入 AT1 repair，也可能在 Gprc5a-null/KRAS-susceptible context 中贡献 early tumour/KM-LUAD。
最重要的边界：KAC 是 probabilistic branch state，不是 obligatory precursor。Human data 是 cross-sectional；trajectory 不是 lineage；MRTX1133 是 ex vivo response 而非 in vivo prevention。

证据链顺序

  1. Fig.1 建立 epithelial atlas 与 malignant-call contract。
  2. Fig.2 定义 human KAC 及 spatial/KRAS bridge。
  3. Fig.3 在 NNK model 中加入 pre-tumour time axis。
  4. Fig.4 用 AT2/KRT8 reporters 检验 ancestry 与 branch。
  5. ED1-13 分别审计 atlas、spatial、cross-model、drug 与 lineage heterogeneity。
  6. S1-9 保存 QC、gating、trajectory sensitivity、tissue imaging 与 blot provenance。

科学问题与总体模型

哪一种 epithelial state 把正常 alveolar repair/plasticity 与 KRAS-mutant tumour initiation 联系起来，human atlas、tobacco model、lineage tracing 与 ex vivo perturbation 各能把这条链推进到什么证据等级？

AT2 injury

field effect · NNK

AIC

alveolar transition

KRT8-high KAC

plasticity · low differentiation

Branch point

AT1 repair or KRAS-linked state

Subset of tumours

early tumour · KM-LUAD

可证伪节点：KAC-restricted intersectional reporter、barcoded clonal tracing、KAC-specific ablation、in vivo pre-tumour MRTX1133 与 mutation-aware human spatial multiomics 可分别检验 specificity、ancestry、necessity、prevention 和 human generalizability。

名词解释

36 张分组术语卡直接服务于 main figures、controls 与 claim boundary。

核心机制 读懂 repair-versus-tumour branch

Alveolar intermediate cell (AIC)

位于 AT2 与 AT1 分化轴之间的 alveolar transitional state；它是转录状态集合，不自动等于统一谱系阶段。

KRT8-high alveolar cell (KAC)

本文从 AIC 中定义的 KRT8、CLDN4、PLAUR、CDKN1A/CDKN2A 高表达亚群；兼具 injury、低分化与 KRAS-linked program。

AT2-to-AT1 repair branch

AT2 在损伤后可经 AIC/KRT8-high transition 返回 AT1 repair；该生理路线与肿瘤分支共享部分中间状态。

KRAS-linked program

从 KRAS-mutant malignant cells 提炼并在 KAC、spatial region 与外部模型中评分的表达程序；signature enrichment 不是 mutation assay。

KM-LUAD

KRAS-mutant lung adenocarcinoma；本文的人体与 Gprc5a-null/NNK 证据主要服务于 tobacco-associated KRAS route。

Branch model

AT2/AIC/KAC 可走向 AT1 repair，也可在 susceptible context 中进入 early tumour/KM-LUAD；不是单向传送带。

Non-obligatory route

ED13 的 strong 与 low/negative tumour labelling 明确表明 KRT8/KAC ancestry 不是所有肿瘤的必要或主导路线。

Field effect

tumour-adjacent、intermediate、distant normal region 的状态梯度；可提示局部 injury/premalignancy，但不等于同一克隆的连续演化。

State-timed lineage label

在 NNK exposure 后立即以 Krt8-creER 标记当时的 KRT8-positive compartment，再追踪 8-12 周后的 descendants。

Injury checkpoint

p53/senescence/KRT8-high program 既可能是 protective barrier，也可能在 KRAS-susceptible background 中成为 stalled premalignant state。

Plasticity

alveolar cells 在 repair、KAC、early tumour-like 与 AT1 states 之间的状态可达性；本文不证明每条转换都可逆或等概率。

Corrected publication

主 PDF 标记为 corrected publication 2024；本笔记只声明使用该版本，不编造具体 correction 内容。

实验模型/场景 定位 cohort 与外推边界

16-patient multiregional LUAD cohort

早期 LUAD 的 tumour、adjacent、intermediate 与 distant normal sampling；patient 而不是 cell 才是核心生物学采样单位。

EPCAM-enriched epithelial atlas

246,102 个 epithelial cells，经富集提高稀有 epithelial state recovery；同时可能丢失 EPCAM-low/EMT-like cells。

Gprc5a-null + NNK

遗传易感背景结合 tobacco carcinogen 的 mouse KM-LUAD model；不能代表 EGFR、ALK 或所有 LUAD routes。

EOE and seven-month time points

end of exposure 用于捕捉 tumour-before KAC，七个月用于比较 persistence、mutation fraction 与 tumour context。

Sftpc AT2 reporter

Gprc5a-null;Sftpc-creER;Rosa-Sun1GFP 标记 AT2 lineage，用于 scRNA、imaging 与 organoid derivation。

Krt8 lineage reporter

Gprc5a-null;Krt8-creER;Rosa-tdT 在 NNK 后标记 KRT8-positive cells，检验其对 later tumour 与 AT1 compartment 的贡献。

LKR13 and MDA-F471

两条 KrasG12D mouse lung cancer cell lines，用于 MRTX1133 viability 与 ERK/S6 pathway readout。

AT2-derived organoids

来自 reporter-positive AT2 compartment 的 3D cultures；支持 ex vivo growth/drug response，不等于 in vivo prevention。

Human spatial cohorts

P14 Visium/TESLA、P10/P15 DSP 与 matched normal-AAH-LUAD series 提供空间和 premalignancy 外推，但病例数有限。

External clinical cohorts

TCGA、PROSPECT 与外部 LUAD cohorts 用于 expression/survival association；不是前瞻 biomarker validation。

EGA and GEO repositories

human data: EGAS00001005021；mouse scRNA/spatial data: GSE222901。访问受各仓库权限与条款约束。

方法与数据口径 区分测量、推断与 ancestry

5-prime scRNA-seq

测量 cell-state transcriptome 和被表达位点的 KRAS reads；未检出 mutation 可能只是 locus coverage 不足。

Bulk WES

确认 tissue/patient driver 与 mutation burden；不能指定哪一个 KAC 携带 mutation。

inferCNV

从 expression 推断 broad chromosomal imbalance；不是 single-cell DNA copy-number measurement。

CytoTRACE

用表达复杂度估算 relative differentiation；不是直接 potency assay 或未来 fate observation。

Monocle 2

在 observational transcriptome manifold 上给出 state ordering；S5 用 Palantir、Slingshot、CellRank 做敏感性比较。

Trajectory triangulation

四种算法方向相关能提高排序稳健性，但它们共享同一输入，不能替代 lineage tracing。

Visium + TESLA

提供 spatial expression/signature 和 morphology-aware refinement；spot mixing 限制单细胞与物理转换解释。

CytoSPACE

用 scRNA reference 分配 spatial cell-state composition；结果受 reference definition 和 deconvolution assumptions 影响。

GeoMx / multiplex IF

在 selected tissue fields 定位 KRT8、CLDN4、PanCK 等蛋白；不能提供 unbiased whole-tissue prevalence。

Lineage tracing

timed genetic label 直接支持 ancestry；efficiency、specificity 和 label-window 内已有 transformed cells 仍是边界。

Signature score

汇总一组 genes 的 coordinated enrichment；不是离散 cell identity、pathway flux 或 mutation timing。

MRTX1133 perturbation

KRAS(G12D) inhibitor 的 cell-line/organoid response；本文没有 in vivo prevention、toxicity 或 immune endpoint。

Nested replication

organoids/wells 嵌套于 donor mice；大量 organoid datapoints 不能按独立 animal replicates 解读。

Fig.1 · 上皮富集 atlas 能否稳健识别 driver-linked malignant states？

16 位早期 LUAD 患者的多区域 EPCAM-enriched atlas 分辨正常、AIC 与 malignant states，并把 KRAS-mutant malignant program 与较低分化状态联系起来。

问题
稀有 epithelial intermediates 和 driver-linked malignant programs 是否能在 patient-confounded multiregional data 中被可靠识别？
结果
atlas 保留 airway/alveolar lineages；malignant calling 结合 patient clustering、CNV、WES 与 expressed KRAS reads，KRAS group 显示较一致的 program 与 differentiation pattern。
控制
ED1-2、S1-3 和 Supplementary Tables 1-6 审计 cohort、FACS、QC、cell calling、CNV、smoking 与 meta-program heterogeneity。
推论
强支持资源与 driver-associated state；driver groups 很小且与 patient identity 耦合，不能把 cell-level P value 当作 population replication。
局限
EPCAM enrichment、dissociation、inferCNV 与 patient imbalance 均可能改变 state abundance；只有三个 KRAS-mutant cases。
Fig.1a据原文 Fig.1a 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
多区域 human atlas、spatial validation 与 mouse lineage workflow 的整体设计。

Fig.1b-h · 省略 panel 的证据角色

依次核对 epithelial atlas、malignant calling、WES driver、patient heterogeneity 与 CytoTRACE；这些 panel 提高 annotation 可信度，但不消除 patient-level confounding。

回原文核对 Fig.1

Fig.2 · Human KAC 是否是 tumour-associated、KRAS-linked alveolar intermediate？

KRT8-high KAC 处于 alveolar intermediate compartment，低分化、靠近 tumour/reactive field，并与 KRAS、AAH progression 和 rare KRASG12D reads 相联。

问题
KAC 是一般 injury state，还是具有 tumour proximity、spatial bridge 与 premalignancy signal 的可区分状态？
结果
KAC 表达 KRT8/CLDN4/PLAUR/CDKN1A/CDKN2A，在 adjacent/LUAD 增多；P14 spatial maps 和 external cohorts 显示 KAC/KRAS overlap 与 normal-AAH-LUAD association。
控制
Other AIC、AT1/AT2 signatures、DSP/IF、Visium、TCGA、PROSPECT、matched normal-AAH-LUAD 与 ED3-6 提供 adjacent-state 和 external checks。
推论
强支持 distinct tumour-associated KAC state；KRAS-linked premalignant role 为中等证据，human data 没有 longitudinal lineage proof。
局限
spatial cases 少，signature 部分循环定义；只有 15 个 KAC 检出 KRASG12D reads，RNA-negative call 不能证明 DNA wild type。
Fig.2f据原文 Fig.2f 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
LUAD/TAN multiplex imaging 定位 KRT8/CLDN4-high KAC-rich regions。

Fig.2a-e,g-j · 省略 panel 的证据角色

先确认 KAC definition 与 differentiation，再把 tissue abundance、P14 spatial maps、AAH progression 和 mutation fractions 分开读；pseudotime/spatial continuity 不能替代 ancestry。

回原文核对 Fig.2

Fig.3 · NNK 后 KAC 是否先于 detectable tumour state 出现？

在 Gprc5a-null tobacco model 中，KAC 在 EOE 已升高而 malignant cluster 未检出，七个月后持续并更富集 KrasG12D，空间上位于 tumour-reactive interface。

问题
能否加入时间维度，区分 KAC 是 tumour consequence 还是 pre-tumour response？
结果
NNK EOE 出现 KAC，late time point 保留 KAC 并增加 mutation fraction；IF、CNV 与 Visium 在 later tumour context 中给出同方向支持。
控制
saline、EOE/late time points、IF、CNV/mutation reads、spatial replication、ED7-10 与 independent Kras models 共同核对。
推论
在该 mouse model 中是强 temporal association；仍未连续追踪同一个 KAC acquisition 和 tumour conversion。
局限
每组四只 mice，cells 不是独立 animals；rare transformed cells 可能低于 EOE detection，Gprc5a-null + NNK 也不是 universal LUAD model。
Fig.3a-b据原文 Fig.3a-b 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
NNK/saline time course 与 malignant/KAC fractions 显示 KAC 的 pre-tumour appearance。

Fig.3c-e · 省略 panel 的证据角色

用 IF、CNV/Kras reads 与 three-tissue spatial maps 检验同方向证据；absence of malignant cluster 不是 absence of every transformed cell。

回原文核对 Fig.3

Fig.4 · AT2-derived KRT8-positive intermediates 能否贡献 later tumours？

AT2 reporter 把 KAC/early-tumour states 放入 AT2-derived compartment；timed KRT8 label 进入部分 later tumours，也进入 AT1 repair branch。

问题
trajectory hypothesis 能否由 cell-of-origin 与 state-timed reporter 提升为 ancestry evidence？
结果
GFP-positive compartment 包含 KAC/KAC-like 与 early tumour-like states；KRT8-labelled descendants 在十个 tumours 中强烈出现，但另七个 low/negative。
控制
no-tamoxifen/background gate、saline reporter、GFP-positive/negative comparison、S6-8、ED11-13 与 organoid derivation 检查 label 和 state identity。
推论
强支持 AT2-derived KRT8-positive intermediates 可以贡献 tumours；heterogeneous labelling 直接反对 necessary/dominant route。
局限
Sftpc/Krt8 labelling 不完全且 KRT8 非 KAC-specific；label window 可能包含 very early transformed KRT8-positive cells。
Fig.4d据原文 Fig.4d 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
NNK 后 timed KRT8 lineage label 对 normal field 与 later tumours 的贡献。

Fig.4a-c,e-f · 省略 panel 的证据角色

把 computational trajectory、AT2 reporter composition、KRT8 quantification 与 branch model 分开；最终模型是 probabilistic branch，不是 obligatory fate map。

回原文核对 Fig.4

Extended Data evidence 精读

ED1-13 从 annotation、spatial replication、external cohorts、cross-model integration、drug response 到 lineage heterogeneity 逐层审计主链。

ED1 · Atlas and malignant-call audit

证据角色：正常 epithelial annotation、patient clusters、WES drivers、CNV、smoking 和 transcriptomic distance 共同支撑 Fig.1。

解释边界：driver groups 小且与 patient identity 耦合。

回原文核对 ED1

ED2 · Malignant meta-program and ITH

证据角色：KRAS-mutant cells 的 MP30/KRAS program、CNV 与 differentiation/trajectory structure。

解释边界：signatures、trajectory 和 survival 均为 computational/retrospective evidence。

回原文核对 ED2

ED3 · AIC/KAC state construction

证据角色：regional composition、trajectory 与 KAC marker analysis 细化 human KAC definition。

解释边界：Monocle/CytoTRACE 是 state ordering，不是 observed fate。

回原文核对 ED3

ED4 · Human spatial replication

证据角色：P10/P15 DSP 与 P14 ST place KACs near tumours and link KAC/KRAS programs。

解释边界：few spatial cases；deconvolution 不是 single-cell lineage。

回原文核对 ED4

ED5 · External expression and survival

证据角色：external LUAD expression 与 stage-adjusted survival 把 KAC signature 外推到 cohorts。

解释边界：retrospective association 不是 clinical validation。

回原文核对 ED5

ED6 · Human KRAS-mutant KAC audit

证据角色：modest CNV、rare KRAS reads、KRAS program 与 low differentiation support a KRAS-linked subset。

解释边界：仅 15 detected KRASG12D KACs，coverage 和 cell-level tests 限制定量。

回原文核对 ED6

ED7 · Mouse atlas and time-course controls

证据角色：mouse atlas、mutation/CNV、cell fractions 和 markers support Fig.3。

解释边界：每组四只 mice；大量 plotted cells 不是 independent animals。

回原文核对 ED7

ED8 · Mouse spatial replication

证据角色：three tumour-bearing tissues place KACs in reactive zones between parenchyma and tumour。

解释边界：three tissues from two mice；spatial pseudotime remains inference。

回原文核对 ED8

ED9 · Injury, p53 and cross-species programs

证据角色：mouse/human KAC injury programs and normal-AAH-LUAD cohorts connect repair state to premalignancy。

解释边界：p53/senescence may be a barrier as well as a premalignant state。

回原文核对 ED9

ED10 · Cross-model KAC continuum

证据角色：spheres、independent Kras models 与 induced human AT2 KRASG12D reproduce related KAC programs。

解释边界：cross-study integration/signatures do not prove identical cell identity。

回原文核对 ED10

ED11 · AT2 reporter state map

证据角色：NNK produces GFP-positive KAC/KAC-like and early tumour-like states with related mutation fractions。

解释边界：reporter recovery incomplete；trajectory still inferred。

回原文核对 ED11

ED12d-e据原文 ED12d-e 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
MRTX1133 reduces KAC-rich organoid size and KRT8/CLDN4 signal ex vivo。

ED12 · KRAS inhibitor functional support

证据角色：MRTX1133 suppresses ERK/S6、cell-line viability and KAC-rich organoid growth/markers。

解释边界：ex vivo only；organoids/wells are nested and not clinical samples。

回原文核对 ED12

ED13 · KRT8-lineage heterogeneity

证据角色：strongly labelled and low/negative tumours demonstrate variable KRT8-lineage contribution。

解释边界：directly argues against a universal route；KRT8 is not KAC-specific。

回原文核对 ED13

Supplementary evidence 精读

S1-S9 承担 FACS/QC、malignant calling、trajectory sensitivity、reporter specificity、in situ lineage 和 blot provenance；不是只有图号的附件目录。

S1 · Human epithelial FACS gate

证据角色：live EPCAM-positive enrichment underlying the human atlas。

解释边界：enrichment may bias against EPCAM-low states。

回原文核对 S1

S2 · Per-sample scRNA QC

证据角色：cell counts、mitochondrial fractions and detected genes across patients/regions。

解释边界：uneven recovery can alter rare-state abundance。

回原文核对 S2

S3 · Malignant-cell calling schematic

证据角色：combines clustering、CNV and expressed mutation rather than one feature。

解释边界：a schematic is not an independent validation dataset。

回原文核对 S3

S4 · Mouse epithelial FACS gate

证据角色：CD45/ICAM2 exclusion and EPCAM/ECAD-positive sorting for mouse atlas。

解释边界：sorting choices define recoverable states。

回原文核对 S4

S5据原文 S5 裁剪并压缩的低分辨率导读图；原文为 CC BY 4.0，第三方材料仍以独立 credit line 为准，正式图注请回到出版社原文。 回到 DOI
Palantir、Slingshot and CellRank reproduce the broad Monocle 2 ordering。

S5 · Trajectory robustness

证据角色：Palantir、Slingshot and CellRank correlate with Monocle 2 ordering。

解释边界：all methods reuse the observational expression manifold and are not lineage tracing。

回原文核对 S5

S6 · AT2 reporter GFP gate

证据角色：no-tamoxifen control defines background before true GFP-positive sorting。

解释边界：valid gating does not eliminate incomplete/ectopic biological labelling。

回原文核对 S6

S7 · Reporter marker composition

证据角色：GFP-positive/negative samples contain alveolar、KAC-like and early tumour-like programs。

解释边界：marker expression supports annotation, not fate direction。

回原文核对 S7

S8 · In situ AT2 lineage imaging

证据角色：GFP/KRT8/CLDN4/CAVIN3/LAMP3/PDPN patterns support AT2-derived KACs and tumours。

解释边界：representative fields from two mice per condition；field selection matters。

回原文核对 S8

S9 · Uncropped blot provenance

证据角色：full membranes、ladders and loading controls support ED12c ERK/S6 readout。

解释边界：provenance for selected bands, not a separate functional endpoint。

回原文核对 S9

Supplementary Tables / Source Data 索引

7 个本地 workbooks、19 个 sheets 已按文件角色与 panel mapping 审计；页面只保留 compact index，不复制 raw worksheet wall。

1 workbook · 12 tablesCohort, atlas and signatures

MOESM4 records cohort/QC、human programs and mouse programs without copying raw worksheets。

2 files · 2 sheetsMain-figure Source Data

MOESM5/6 map directly to mouse time-course fractions and reporter quantification。

4 files · 4 sheetsExtended Data Source Data

MOESM7-10 provide mouse fractions、external KAC scores and organoid/drug values。

Cohort, atlas and signatures · 1 workbook · 12 tables
  • Tables 1-4

    16-patient clinicopathology、sample QC、epithelial markers and patient-level CytoTRACE。

  • Tables 5-9

    driver meta-program fractions、KRAS/KAC signatures、KAC DEGs and human KRASG12D fractions。

  • Tables 10-12

    mouse lineage DEGs、KrasG12D fractions and pseudotime summaries。

Tables 1-4 cohort/QCTables 5-9 humanTables 10-12 mouse
Main-figure Source Data · 2 files · 2 sheets
  • MOESM5 · Fig.3b

    malignant/KAC fractions across EOE/seven months and saline/NNK。

  • MOESM6 · Fig.4c/e

    GFP-positive state fractions and tdT/LAMP3 lineage quantification。

Fig.3bFig.4cFig.4e
Extended Data Source Data · 4 files · 4 sheets
  • MOESM7 · ED7g

    mouse epithelial fractions across treatment and time。

  • MOESM8 · ED9f

    mouse KAC signature in normal、AAH and LUAD comparisons。

  • MOESM9 · ED10a

    parental versus sphere KAC signature。

  • MOESM10 · ED12a/b/d

    organoid size、LKR13/MDA-F471 dose response and drug-treated organoid size。

ED7gED9fED10aED12a/b/d

方法与数据解释

这些数据能回答什么

  • 描述 epithelial-enriched human and mouse cell states。
  • 以 orthogonal spatial/IF/WES evidence 核对 KAC/KRAS association。
  • 用 two-time-point mouse data 建立 pre-tumour temporal association。
  • 用 AT2/KRT8 reporters 证明部分 ancestry contribution。
  • 用 cell lines/organoids 测量 KRAS(G12D) inhibitor ex vivo response。

这些数据不能单独回答什么

  • 每个 human KAC 的 longitudinal tumour fate。
  • trajectory 的真实时间、velocity 或 clonal ancestry。
  • Kras mutation 在某个 tracked KAC 中何时产生。
  • KAC route 对所有 KM-LUAD 的必要性或主导比例。
  • MRTX1133 的 in vivo prevention、toxicity 和 immune effect。

创新、可复用设计与下一步

主要创新

  • 通过 epithelial enrichment 捕获 whole-lung atlas 易漏的 rare intermediates。
  • 把 multiregional human field、NNK time course 与 two complementary reporters 串联。
  • 把 repair-associated KRT8-high state 放在 AT1-repair versus tumour branch 上。
  • 保留 ED13 low/negative tumours，避免把 ancestry 写成 universal route。

可迁移设计

  • rare compartment enrichment -> atlas -> orthogonal calling audit。
  • tumour/adjacent/intermediate/distant sampling 建立 field axis。
  • trajectory 先提出假说，再以 cell-of-origin 和 state-timed reporters 测试。
  • discovery state -> spatial replication -> external cohort -> perturbation。
  • 把 negative/heterogeneous lineage outcomes 纳入 mechanism model。

优先下一步

  • 以 Krt8 + Cldn4/Plaur intersectional system 限定 KAC。
  • 从 EOE KAC 做 barcode clonal tracing，并同步记录 mutation timing。
  • KAC-specific ablation/forced differentiation 检验 necessity。
  • 在 KAC-rich pre-tumour window 做 in vivo MRTX1133。
  • 比较回到 AT1 repair 与进入 tumour 的 KAC chromatin/p53/inflammatory states。