Single-cell multiomics atlas
把 RNA、ATAC、H3K27ac、H3K27me3 与 chromatin contacts 放进同一疾病框架；并非每种信号都在同一个细胞核中同时测得。
Tomorgene Research Note · 公开导读版
Single-cell multiomics and chromatin structure reveal gene-regulatory dynamics in heart failure
这篇工作不只罗列 failing-heart cell states，而是把 transcription、accessibility、active/repressive histone signals、enhancer-gene links 与 3D contacts 组织成同一条证据链，再用 genetic risk 检验哪些状态最值得优先做功能实验。
文献身份与版本
论文作者
Yang Xie, Luca Tucciarone, Elie N. Farah, Lei Chang, et al.
Yang Xie, Luca Tucciarone, Elie N. Farah, Lei Chang, et al.
期刊与年份
Science 393 (6809), eady6893 (2026) · 23 July 2026
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版权/许可边界
Copyright 2026 the authors, some rights reserved; exclusive licensee AAAS。本文不是 CC BY；公开导读仅保留必要的低分辨率逻辑块并回链 DOI。
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笔记作者
Morgen · tomorgene.com
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当前版本
公开导读版 · 6 张低分辨率代表图 + 28 个具体阅读索引 · robots noindex,nofollow · 2026-07-25
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阅读起点
材料门禁：两份 PDF 均可读、未加密；主文与 Supplementary Materials 已人工区分。主图实际为 Fig.1-Fig.6，补图为 Fig.S1-Fig.S22；本地 0 XLSX。
一句话模型：心衰伴随 cell-type-specific transcription、cCRE state、histone signal、TF network 与 3D contacts 协同重塑；AP-1-rich vCM/FB intermediate states 汇聚 stress program，遗传风险又偏向 vCM5 active regulatory network，从而产生可检验的 variant-to-gene hypotheses。
最重要的边界：这是一项 end-stage human-tissue atlas。State trajectory、enhancer-gene link、TF regulon 与 risk-gene nomination 多为关联或预测，不能写成同一患者内的纵向转变或已证实因果。
证据链顺序
- Fig.1 证明 cohort、assay 与 atlas 的可信度。
- Fig.2 建立 cCRE/chromatin-state/ABC regulatory grammar。
- Fig.3 比较 HF 与 non-HF 的 transcriptional、epigenetic 与 3D remodeling。
- Fig.4-Fig.5 将差异分解到 vCM 和 fibroblast states。
- Fig.6 把 cardiovascular variants 收敛到 cell state、GRN 与 candidate target gene。
- S1-S22 依次承担技术、模型、混杂、空间与已知基因 recovery controls。
科学问题与总体模型
哪些 failing-heart cell types/states 同时改变 expression、chromatin state 与 3D organization？这些地图能否把 noncoding risk variants 转成可实验的 regulatory hypotheses？
Human-heart cohort
36 hearts · four chambers
Multimodal atlas
RNA · ATAC · histone · Hi-C
HF remodeling
cCRE · GRN · compartment
State convergence
vCM5 · FB4/FB6/FB7
Risk prioritization
variant · cCRE · target gene
可证伪节点：需要 enhancer CRISPRi/base editing、TF perturbation、spike-in H3K27me3、time course 与 ancestry-diverse validation，才能把 atlas-derived association 推进到 direction、necessity 与 causality。
名词解释
36 张分组术语卡服务于后面的具体 panel、controls 与 data boundary，不是脱离论文的通用词典。
核心机制 读懂主图必备
cCRE
candidate cis-regulatory element。本文由可及性和活性标记定义候选调控元件，再按细胞类型与染色质状态分层。
五状态 ChromHMM
仅用 ATAC、H3K27ac、H3K27me3 推断五类状态；它是本文内部的紧凑语法，不等同于更丰富 histone-panel 模型。
ABC link
Activity-by-Contact 结合元件活性与接触预测 enhancer-gene 配对；能缩小候选，但不能证明必要性、充分性或唯一靶基因。
SCENIC+ regulon
由 motif、accessibility 与 expression 推断 TF-cCRE-gene 网络；网络边是候选调控关系，不是直接 TF occupancy。
AP-1 stress program
FOS/JUN/ATF 等在 vCM 与 fibroblast 的 HF 状态中反复出现；共享 TF 不代表共享 target cCRE 或 target gene。
Compartment switch
基因组区段在 A/B compartment 状态间改变；与表达、可及性共变，但单独不能证明 3D 改变驱动转录。
vCM5
AP-1-rich 的 ventricular cardiomyocyte 中间/应激状态，也是 DCM variant-linked GRN 富集最强的状态。
NPPA-NPPB locus
HF vCM 中 H3K27me3、enhancer contacts 与 NPPB 激活共同变化的代表 locus；仍缺直接 enhancer perturbation。
FB4 branch point
RNA velocity 与 regulon topology 推断的 fibroblast 应激中间状态；不是在同一患者内纵向追踪到的 lineage ancestor。
FB6 versus FB7
FB6 偏 RUNX1/RUNX2、POSTN/FAP/MEOX1 activated program；FB7 偏 MEF2/TEAD/YAP1 contractile myofibroblast program。
Variant-to-gene path
fine mapping、cCRE overlap、ABC/coaccessibility/Hi-C 与 sequence model 的多证据优先级；不是已验证的致病链。
实验模型/场景 定位 cohort 与 state
Non-HF / ICM / NICM
36 颗成人心脏包括 13 non-HF、13 ischemic cardiomyopathy 和 10 nonischemic cardiomyopathy；三组临床背景并非完全匹配。
Four-chamber sampling
来自心房和心室的样本让 cell type/state 比较覆盖四个腔室，但各 assay 与腔室的样本深度并不相同。
End-stage HFrEF
HF 组平均 LVEF 约 20.1%，主要代表终末期收缩性心衰；不能无条件外推到早期 HF 或 HFpEF。
vCM state spectrum
vCM1-vCM3 偏 non-HF，vCM4-vCM5 混合并带 stress program，vCM6-vCM7 偏 HF；state order 不是直接 lineage tracing。
aCM state spectrum
Supplementary Text 与 Fig.S14 显示 atrial cardiomyocytes 也有 stress-to-disease state spectrum，用于检验跨腔室一般性。
Fibroblast trajectories
七个 FB states 被组织为 activated 与 myofibroblast 两条推断分支；方向依赖 velocity 与网络模型。
Pooling validation
四个同腔室 pools 提高通量；共享受试者的 unpooled Multiome 用来检查 pooling bias。
Visium HD validation
九个空间样本将 vCM/FB markers 放回组织；标签仍由单细胞 atlas 转移，因此不是完全独立的 ground truth。
Known-gene recovery
BAG3 与 FLNC 风险链先被重新识别，再讨论 TRAPPC9 新候选，用已知生物学检验优先级框架。
Ancestry boundary
LDSC 使用 European 1000 Genomes LD reference；遗传富集与靶基因优先级需在更多 ancestry 中复核。
方法与数据口径 回到图注与数据边界
10x Multiome RNA+ATAC
在同一 nucleus 读 RNA 与 accessibility；不能同时直接读 histone state 或物理 enhancer-promoter contact。
Droplet Paired-Tag
把 RNA 与 H3K27ac 或 H3K27me3 成对测量；未做 spike-in 时 normalized H3K27me3 变化不是绝对全局丰度。
Droplet Hi-C
给出稀疏单核 contacts，随后 impute 和 pseudobulk；RNA 身份通过参考映射，不是同核联合 RNA 测量。
scANVI label transfer
把 subpopulation labels 与外部 heart atlases 对齐；参考一致性支持注释，但不是功能验证。
Subject-level pseudobulk
把同一受试者的 nuclei 聚合后做条件比较，避免把每个 nucleus 当独立 biological replicate。
Sex and batch covariates
差异分析显式建模 sex 与 experimental batch；age、medication、组织质量等混杂仍可能残留。
nNMF cCRE programs
用非负矩阵分解归纳 cell-type cCRE programs；分量数和阈值会影响后续 state annotation。
scVelo
由 spliced/unspliced RNA 推断 transcriptional kinetics；在横断面人组织中只能提供 trajectory hypothesis。
DEG / DAR / histone change
分别描述 expression、accessibility 和 normalized histone-signal 差异；三者一致提高可信度，但不能互相替代。
LDSC
估计 trait heritability 在开放/活性 cCRE annotation 中的 enrichment；不是 locus-level causal fine mapping。
Fine mapping / PPA
用 posterior probability 缩小 candidate variants；结果受 LD、prior 与 GWAS composition 影响。
ChromBPNet
预测 sequence 对 accessibility 的贡献，并保留 chr8/chr20 作 validation；不是 endogenous allele editing。
motifbreakR
预测 allele 对 TF motif 的影响；AP-2alpha motif disruption 仍需 binding 与 reporter/editing 验证。
Count discrepancy
主文报告 66,317 个 distal cCRE-promoter pairs，S9 caption 报告 66,310；本笔记保留原始口径差异。
Fig.1 · 建立多模态人心图谱并核对测量可信度
36 颗成人心脏、759,222 个 nuclei 被组织为 12 类主要细胞和 65 个 subpopulations，并以 RNA、accessibility、histone state 与 3D loci 建立共同坐标。
- 问题
- 不同单细胞模态能否形成一致、细胞类型分辨的 failing/nonfailing human-heart atlas？
- 结果
- HF 样本中 fibroblast 与 myeloid representation 较高、cardiomyocyte 较低；marker expression 与 active/accessibility marks 同向，Hi-C loci 提供兼容的结构例子。
- 控制
- S1 reaction QC；S2 pooled/unpooled 对照；S3-S6 外部 atlas、composition、sex 与 label-transfer 检查；S7 epigenetic/3D heterogeneity。
- 推论
- 强力支持 atlas construction 与 cell-type specificity；HF composition 变化为中等强度关联证据。
- 局限
- non-HF donors 并非完全匹配的健康志愿者；nuclei recovery 与 tissue quality 也会影响 apparent proportions。
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样本设计、四腔室取样、pooling 与多模态 assay 构成证据链入口。
Fig.1C-J · 省略 panel 的证据角色
先核对 atlas composition，再看 marker-epigenetic concordance、TNNT2 ABC link 以及 FBN1/TBX5 3D loci；这些 panel 证明测量体系，不证明 HF 因果。
Fig.2 · 定义心脏细胞类型特异的调控语法
ATAC、H3K27ac、H3K27me3 与 contacts 被转成 285,873 个 cCRE、五类 chromatin states、20,267 个 cell-type-specific cCREs 和 predicted enhancer-gene links。
- 问题
- 如何把多个 chromatin observables 压缩为可解释的 cCRE state 与 target-gene map？
- 结果
- 模型增加 49,848 个公共资源未覆盖的 cCRE，并发现 linked target expression、pathway、motif 和 matched Hi-C contact enrichment。
- 控制
- S8 以 model separation/correlation 选择五状态并对照 ENCODE Roadmap；S9 检查 links 的数量、距离、多重性与 matched/unmatched contacts。
- 推论
- 强 annotation evidence；ABC 与 motif 仍是 computational prediction。
- 局限
- ChromHMM 只看三种 chromatin inputs；ABC 使用 imputed 10-kb contacts 与阈值。66,317/66,310 的原文口径差异不能被抹平。
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cCRE atlas 与五状态模型的构建入口。
Fig.2C-I · 省略 panel 的证据角色
阅读 state composition、activity-expression concordance、pathway/motif 与 locus examples 时，要把 target assignment 读成 predicted link，而非功能性 enhancer 证明。
Fig.3 · 心衰伴随转录、表观与 3D genome 协同重塑
Cardiomyocytes 与 fibroblasts 显示最多差异；AP-1 stress program 跨谱系复现，但 target cCRE/gene 保持 lineage specificity，vCM 还出现 compartment/contact remodeling。
- 问题
- HF 与 non-HF 之间哪些 expression、cCRE、histone、GRN 与 3D features 协同改变？
- 结果
- 10,400 DEGs、52,738 differential accessible cCREs、13,743 differential ABC links 与 compartment/contact changes 构成多层 association。
- 控制
- S10 拆分 shared 与 ICM/NICM effects；S11 区分 ATAC/H3K27ac-exclusive change；S12 检验 GRN specificity；S13 重复 3D analyses。
- 推论
- 强 multi-assay association，不是 perturbational causality。
- 局限
- end-stage composition、age、treatment、tissue handling 都可能贡献 condition effect；normalized H3K27me3 decrease 不能写成绝对全局损失。
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Compartment switch 数量、DEG enrichment 与两个 locus-level switch example。
Fig.3A-J,N-O · 省略 panel 的证据角色
先把 differential marks/ABC links、TF networks 与 3D contact-strength changes 分开读；三条线收敛提高可信度，却仍不能判定哪条是起因。
Fig.4 · 解析 ventricular cardiomyocyte 状态与 NPPA-NPPB locus
七个 vCM states 从 non-HF-enriched、AP-1-rich intermediate 到 HF-enriched programs 排列，并在 NPPA-NPPB locus 显示 histone/contact remodeling。
- 问题
- 哪些 ventricular cardiomyocyte states 位于 non-HF、stress intermediate 与 end-stage HF 的不同位置？
- 结果
- vCM4-vCM5 混合条件并富集 AP-1/NR4A/inflammatory programs；vCM6-vCM7 偏 HF，vCM7 强表达 NPPA/NPPB。
- 控制
- S14 给 atrial parallel；S19 增加 H3K27me3 bins、contact quantification 与 predicted TF binding；S20 spatially maps state markers。
- 推论
- 强 state association，中等 trajectory support；没有直接 transition 或 enhancer perturbation 证据。
- 局限
- scVelo 来自横断面 cohort，且 dynamics 以 HF marker genes refined；frequency 也可受 selective survival 与 sampling 影响。
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七个 vCM states、inferred flow、condition composition 与 marker/accessibility progression。
Fig.4C-F · 省略 panel 的证据角色
Regulons 与 NPPA-NPPB locus 把 state label 连到候选机制；接触和 TF edges 都应保留 inferred/predicted 语气。
Fig.5 · 区分 fibroblast activated 与 myofibroblast 分支
FB4 被推断为 AP-1-rich branch point；FB6 连接 RUNX1/RUNX2 与 POSTN/FAP/MEOX1，FB7 连接 MEF2/TEAD/YAP1 与 contractile program。
- 问题
- 心衰 fibroblasts 是否占据不同分支，哪些 TF programs 可能控制 activated 与 myofibroblast states？
- 结果
- 七个 FB states 形成两条 inferred trajectories，regulons、target networks 与 POSTN locus 分别支持两类 disease-associated programs。
- 控制
- S20 spatially maps fibroblast states；S21 展开 RUNX1/RUNX2 hierarchy、MEF2A-TEAD1 targets 与 YAP1 locus；外部 heart datasets 提供 label correspondence。
- 推论
- 强 state/program association；TF hierarchy 仍是 predicted regulatory direction。
- 局限
- branch direction 依赖 RNA velocity/network topology；activated 与 myofibroblast labels 未经 prospective lineage tracing。
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Fibroblast states、两条 inferred branches 与 disease-condition distribution。
Fig.5B-F · 省略 panel 的证据角色
先区分 marker/accessibility 与 regulon，再比较 RUNX-driven FB6、MEF2/TEAD-driven FB7 及 POSTN locus；网络边需要 perturbation。
Fig.6 · 把遗传风险收敛到心肌细胞状态与候选靶基因
Cardiovascular trait heritability 偏向 open/active cardiomyocyte cCREs，DCM variants 又在 AP-1-rich vCM5 GRN 中最富集，并产生 BAG3、FLNC、TRAPPC9 等候选路径。
- 问题
- 哪些 cardiac cell types/states 承载 trait heritability，fine-mapped variants 能否连接到可检验的 regulatory paths？
- 结果
- 80 个已知 DCM loci 中 62 个 overlap cardiac cCRE，58/62 overlap cardiomyocyte cCRE；vCM5 GRN cCRE enrichment 最强，并优先级排序 rs13277721-TRAPPC9。
- 控制
- S22 给 variant/PPA counts、cell-type overlap、vCM5 pathways 与 BAG3/FLNC recovery；target methods 被并列比较，ChromBPNet 留出 chr8/chr20 validation。
- 推论
- 强 hypothesis prioritization，不是 variant-gene causality。
- 局限
- LD reference、GWAS composition、cCRE definitions 与 priors 都影响结果；AP-2alpha motif 与 TRAPPC9 需要 endogenous editing、binding 和 expression/contact validation。
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rs13277721 所在 active cCRE、vCM contacts、TRAPPC9 candidate link 与 AP-2alpha motif hypothesis。
Fig.6A-G · 省略 panel 的证据角色
先看 LDSC cell-type/state enrichment，再看 62 DCM loci、三类 target methods 与 vCM5 GRN convergence；focused locus 只能作为可检验 hypothesis。
Supplementary evidence 精读
S1-S22 不是图号清单：每一项都说明它在主线中的控制角色，以及仍未排除的解释。
Fig.S1 · Reaction-level QC
证据角色：Pooling/reaction workflow、retained nuclei、barcode ranks、depth、UMI、TSS 与 FRiP establish technical usability。
解释边界：QC 不等于 biological comparability；需与 S2 的 paired comparison 合读。
Fig.S2 · Multiplexing validation
证据角色：Shared subjects 的 pooled/unpooled RNA、ATAC、composition、DE direction 与 contamination estimates 构成最关键 technical control。
解释边界：共享受试者数量有限，不能排除所有 reaction-specific effect。
Fig.S3 · Public-atlas concordance
证据角色：scANVI labels 与 Kuppe/Reichart human-heart atlases 对齐，支持 subpopulation annotation consistency。
解释边界：Reference agreement 不是 independent functional validation。
Fig.S4 · Multiome atlas detail
证据角色：Major types、subpopulations、canonical markers、chamber/condition composition 扩展 Fig.1 atlas。
解释边界：Nuclei recovery 与 tissue sampling 可影响 apparent proportions。
Fig.S5 · Cross-platform QC
证据角色：RNA、ATAC、histone 与 Hi-C modalities 分别满足 platform-specific signal metrics。
解释边界：不同 assay depth/observable 不意味着 identical sensitivity。
Fig.S6 · Integration and confounder checks
证据角色：Label-transfer confidence、sex mixing、LISI、sex-covariate example 与 cross-platform correlation 支持 integrated atlas。
解释边界：Cross-modal identity 仍依赖 shared RNA/reference mapping。
Fig.S7 · Epigenetic and 3D heterogeneity
证据角色：H3K27me3 gene scores、ABC construction、boundaries、compartments 与 marker concordance 扩展 Fig.1。
解释边界：ABC 与 imputed contacts 均是 modeled quantities。
Fig.S8 · cCRE and state-model validation
证据角色：Public cCRE overlap、model selection、state enrichment 与 Roadmap comparison 支持 Fig.2 五状态模型。
解释边界：State labels 只适用于本文三种 chromatin inputs。
Fig.S9 · ABC-link validation
证据角色：Cell-type cCREs、motifs、link distance/multiplicity 与 matched Hi-C enrichment 支持 target map。
解释边界：S9 caption 的 66,310 与主文 66,317 不一致；二者均保留。
Fig.S10 · Shared and etiology-aware HF programs
证据角色：HF up/down pathways、promoter DEG/DAR concordance 与 ICM/NICM comparisons 支持 Fig.3。
解释边界：Shared signal 与 etiology-specific signal 不能混写。
Fig.S11 · ATAC versus H3K27ac-exclusive activation
证据角色：vCM cCRE changes、state transitions 与 pathway targets 支持 histone/accessibility 不完全同步。
解释边界：H3K27ac-only signal 也可能反映 modality sensitivity。
Fig.S12 · GRN specificity
证据角色：BACH2、MEF2A、FOS 等 regulons 展示 lineage、etiology 与 direction specificity。
解释边界：Motif/regulon inference 不能替代 TF perturbation。
Fig.S13 · 3D-remodeling support
证据角色：Compartment switches、PRELID2、boundaries 与 distance-dependent contacts reinforce Fig.3 3D results。
解释边界：Hi-C profiles 为 imputed/pseudobulk；部分分析限制在 age <=60 subset。
Fig.S14 · Atrial cardiomyocyte states
证据角色：aCMs 也呈现 stress/intermediate/disease spectrum 与 state-resolved regulons。
解释边界：跨腔室一般性更强，但仍是 cross-sectional inference。
Fig.S15 · Vascular-cell states
证据角色：Pericyte/SM 与 endothelial/endocardial subpopulations 扩展 atlas breadth。
解释边界：这是 atlas extension，不是主机制 branch。
Fig.S16 · Immune-cell states
证据角色：Myeloid 与 lymphoid subpopulations 具有不同 expression/accessibility/GRN programs。
解释边界：Disease-associated abundance 仍受 sampling 与 dissociation 影响。
Fig.S17 · Epicardial and adipocyte states
证据角色：Rare stromal populations 的 state programs 扩展 nonvascular atlas coverage。
解释边界：Rare-cell coverage 较低，disease inference 应保守。
Fig.S18 · Cardiac neuronal states
证据角色：Neuronal subpopulations 与 GRNs 可被解析。
解释边界：低丰度限制强 condition inference。
Fig.S19 · vCM and NPPA-NPPB mechanism support
证据角色：State composition、H3K27me3、regulons、contacts 与 predicted TF binding reinforce Fig.4。
解释边界：Contact 与 TF edges 仍是 inferred/predicted。
Fig.S20 · Spatial validation
证据角色：Nine Visium HD sections locate major cell types、vCM states、NPPA、FB states 与 POSTN in tissue。
解释边界：TACCO label transfer uses the atlas as reference，so this is spatial corroboration, not independent state discovery。
Fig.S21 · Fibroblast GRN mechanism support
证据角色：RUNX1/RUNX2 hierarchy、MEF2A/TEAD1 targets 与 YAP1 locus reinforce the two fibroblast branches。
解释边界：需要 TF perturbation 与 state-transition assays 建立 causal direction。
Fig.S22 · Genetic-risk support
证据角色：Variant/PPA counts、cell-type overlaps、vCM5 pathways 与 BAG3/FLNC recovery reinforce Fig.6 prioritization。
解释边界：Fine-mapped/ABC links remain probabilistic。
Source Data / Supplementary Tables 索引
本地材料与外部 provenance 分开记录；0 个本地 workbook 不会被改写成“已逐表审阅”。
40-page Supplementary Materials PDF 已逐页核对；图像证据按 S1-S22 分组。
表格位于 processed-data archive，本地 0 XLSX；不得声称逐表或逐 sheet 审阅。
Raw sequence/genotype、processed tracks 与 code/notebooks 均保留正式 provenance link。
Local Supplementary evidence · 22 figures + 2 text notes
- S1-S7
Reaction QC、pooling validation、atlas annotation、integration 与 3D heterogeneity。
- S8-S13
cCRE/state model、ABC links、HF program、GRN specificity 与 3D remodeling controls。
- S14-S22
cell-state extensions、spatial validation、vCM/FB mechanism 与 genetic-risk support。
External Supplementary Tables · S1-S33 · external
- Processed data archive
Article states that processed data and Supplementary Tables are available at Zenodo 10.5281/zenodo.15232789. 访问来源
- Audit boundary
本轮未下载 archive；table dimensions、column names、sheet names 与 row-level values 均未核对。
- Source discrepancy
Main text reports 66,317 distal cCRE-promoter pairs; Fig.S9 caption reports 66,310.
Raw data, code and tracks · 4 external routes
方法与数据解释
这些数据能回答什么
- RNA+ATAC 同核连接 transcription 与 accessibility。
- Paired-Tag 把 RNA 与单一 histone mark 成对读取。
- Droplet Hi-C 给 cell-type/state-resolved contacts。
- Subject-level pseudobulk 把 condition test 的 replicate 放回受试者。
- ABC/SCENIC+/fine mapping 组合可缩小实验候选。
这些数据不能单独回答什么
- 没有 longitudinal lineage tracing。
- 没有绝对定量的 global H3K27me3 loss。
- 没有直接 TF binding 或大多数 enhancer perturbation。
- 没有 endogenous rs13277721 editing。
- 没有覆盖 HFpEF、早期 HF 与所有 ancestry 的 generalization。
创新、可复用设计与下一步
主要创新
- 在同一 human-heart disease framework 中整合 RNA/ATAC、paired histone marks 与 single-nucleus contacts。
- 从 cell type 推进到 vCM/FB disease states 与多层 regulatory programs。
- 让 genetic risk enrichment 落到 AP-1-rich vCM5 而非停留在 broad cardiomyocyte label。
- 以 known BAG3/FLNC recovery 约束新 TRAPPC9 hypothesis。
可迁移设计
- 跨 assay 共享 RNA anchor，同时单独审计 mapping confidence。
- 把 state annotation、target prediction 与 functional proof 分成三种 certainty。
- 用 shared unpooled subjects 直接检验 pooling。
- 先 cell-type enrichment，再 state-specific GWAS convergence。
- 用 spatial mapping 验证位置，但明确 label transfer 不是独立 ground truth。
优先下一步
- CRISPRi/deletion NPPA-NPPB candidate enhancers，分别测 NPPA 与 NPPB。
- Base-edit rs13277721，联测 ATAC、AP-2alpha occupancy、TRAPPC9 expression 与 contacts。
- Perturb RUNX1/RUNX2 与 MEF2A/TEAD1，测试 FB branch direction。
- 做 simultaneous multiomic time course，检验 vCM5/FB4 是否是真实 intermediate。
- Spike-in calibrated H3K27me3，并扩展 early HF、HFpEF、recovery 与 ancestry-diverse cohorts。